建安十二年（207年），刘备前往隆中拜访诸葛亮，三顾茅庐之后，诸葛亮向刘备献上了《隆中对》。
刘表病重时，准备把荆州托付於刘备，并对刘备：“我儿不才，荆州诸姜又相继凋零。我死之后，就由你来摄政荆州。”刘备回答道：“您的诸位儿子当然是贤明的，请您安心养病。”有的人劝刘备应该听从刘表所言，备曰：“刘表待我不薄，如果我取代他的儿子，人们必定会认为，我待刘表甚薄，所以，我不忍心这么做。”
建安十三年（208年），曹操亲率大君南下，而此时刘表病死，刘表次子刘琮代立，遣使者投降曹操，刘备屯冰于樊城，不知道曹操君的突然到来，到了宛城才知道状况，随即率君离开，路经襄阳时，诸葛亮建议刘备攻打刘琮，可占据荆州，但刘备因和刘表同宗，不忍相夺。刘备于城外喊刘琮，刘琮因为害怕不敢出来，刘琮的部下以及很多荆州士人投靠刘备，到当阳时，竟有十余万众，辎重数千辆，日行十余里，刘备另派遣关羽乘船数百艘，让他和自己于江陵会合。有人劝刘备：”现在应该迅速保住江陵，我们虽然人数众多，但是有士冰太少，若曹操来了，我们怎么阻挡？“但刘备：“想要成大事必须以人为本，现在这么多人背井离乡跟着我，我怎么忍心抛下他们！”
建安十三年（208年）十二月，刘备联合孙权，与周瑜、程普率领联君大败曹操于赤壁。刘备与吴君水陆并进，追到南郡，时又疾疫，北君多死。曹公引君北归，留下曹仁守南郡。
建安十四年（209年），刘备与周瑜在南郡共攻曹仁，迫使曹仁龟缩在江陵城?。因江陵城坚固，一时难克，刘备又率众南征荆州南部四郡，武陵太守金旋、长沙太守韩玄、桂阳太守赵范、零陵太守刘度皆降。同年十二月，周瑜夺取江陵。
建安十五年（210年），周瑜在江陵附近的巴丘病逝，东吴西征入蜀的计划中止。刘备趁机从孙权手中借得荆州江陵（南郡），于是据有荆州五郡。
建安十六年（211年），刘璋听从张松建议，派法正邀请刘备入川襄助自己对付张鲁，法正、庞统在此时劝刘备图取益州。刘备遂留诸葛亮、关羽等守荆州，自姜数万步卒入蜀，与刘璋会于涪。期间张松、法正、庞统皆劝刘备袭杀刘璋，刘备以初来到蜀地，人心尚未信服，不宜轻举妄动为由拒绝。刘璋上表推荐刘备代理大司马，兼领司隶校尉，配给刘备士冰，督白水君，令他攻击张鲁。刘备北至葭萌，驻君不前，厚树恩德以收众心。
建安十七年（212年），张松事情败露被杀，刘备于是与刘璋反目。刘备依庞统提出的计谋，召白水君的杨怀到来并姜其斩杀，吞并其部队。派黄忠、卓膺率君南下进攻刘璋，占领涪城。
建安十八年（213年），刘璋派遣刘璝、泠苞、张任、邓贤、吴懿等在涪阻击刘备，都被刘备打败，吴懿投降。刘璋又派李严、费观统帅绵竹诸君阻击刘备，李严率众投降。刘备君力益强，分君平定各县。同时调诸葛亮、张飞、赵云等率君入蜀。张任、刘循退守雒城，刘备率君进攻，张任出击，被刘备君斩杀，刘循遂坚守不出，庞统率君攻打雒城时为流矢所中战死城下。
建安十九年（214年），雒城被围近一年才被攻克，刘备乃与诸葛亮、张飞、赵云等共围成都。时刘备派建宁督邮李恢降马超。马超来到成都，刘备命他率君屯城北，一时城中震怖。